从免疫屏障识别走向机制匹配的HCC联合治疗 近年来，肝细胞癌（HCC）系统治疗已逐步从以多激酶抑制剂为主的治疗模式进入免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗时代，ICI联合抗血管生成治疗、双免疫检查点阻断等策略不断拓展晚期HCC的治疗选择。然而，临床疗效的提升并不意味着HCC免疫治疗面临的生物学难题已经得到充分解决。ICI主要通过解除既有的免疫抑制信号恢复抗肿瘤免疫，却难以单独纠正抗原呈递不足、T细胞浸润受限、髓系及基质抑制，以及缺氧和代谢异常等更上游或更深层次的免疫障碍。 2026年6月16日，Cells发表了一篇聚焦HCC免疫治疗的综述文章，以癌症免疫循环为框架，将影响HCC免疫应答的关键环节归纳为免疫启动不足、免疫细胞运输受限、髓系/基质抑制以及代谢-缺氧相关功能障碍等，并由此引出“主导屏障—匹配治疗”这一思路[1]。 HCC免疫微环境：并非“有没有免疫细胞”，而是免疫循环在哪里被阻断 肝脏具有独特的免疫耐受属性。长期暴露于肠源性抗原、微生物产物和代谢物，使Kupffer细胞、肝窦内皮细胞及其他免疫调控网络共同维持相对耐受的免疫环境。与此同时，HCC又多发生于慢性炎症、纤维化和持续肝损伤背景，使肿瘤从发生之初便处于复杂而动态的免疫生态之中。 HCC中的免疫抑制也并非由单一细胞或通路决定。CD8⁺ T细胞即使已经进入肿瘤组织，也可能处于不同程度的耗竭状态。其中，TCF1⁺祖细胞样耗竭T细胞仍保留一定增殖潜能，而终末耗竭T细胞的功能恢复能力相对有限。另一方面，cDC1不足可能影响抗原交叉呈递及后续T细胞募集；肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）和癌相关成纤维细胞（CAF）等，则可能共同形成相互关联的免疫抑制网络。 随着单细胞和空间组学技术的发展，HCC免疫抑制的空间属性也逐渐受到重视。例如，SPP1⁺ TAM与CAF之间的空间邻近及相互作用可能参与形成限制CD8⁺ T细胞浸润的髓系-基质屏障；异常血管、局部缺氧以及乳酸、腺苷等代谢因素，则可能进一步削弱已经进入肿瘤组织的效应免疫细胞功能。 因此，HCC对ICI不敏感并不能简单归因于“T细胞不足”。不同患者的癌症免疫循环可能受阻于不同阶段：有的缺乏有效的抗原呈递和免疫启动，有的存在免疫细胞运输和浸润障碍，还有一些肿瘤虽然已有T细胞进入，却持续受到髓系细胞、基质以及代谢环境的抑制。识别这些差异，是理解HCC免疫治疗异质性的重要基础。 图1.HCC治疗前免疫微环境及主要免疫屏障 联合治疗的关键，或在于能否击中“主导屏障” 从免疫屏障角度看，不同ICI联合方案的核心并不是简单增加治疗数量，而是能否作用于免疫循环中的不同限制环节并形成机制互补。 双免疫检查点阻断是针对免疫循环不同环节进行干预的联合治疗策略之一。CTLA-4主要参与T细胞启动和早期活化的调控，而PD-1/PD-L1通路更多涉及肿瘤局部效应T细胞功能抑制，因此同时靶向不同免疫检查点，有望在免疫启动和效应阶段发挥互补作用。目前，多项Ⅲ期临床研究已对这一策略进行了评估。HIMALAYA研究显示，替西木单抗联合度伐利尤单抗较索拉非尼改善不可切除HCC患者的总生存期（OS HR=0.78，96.02% CI 0.65–0.93）[2]。CheckMate 9DW研究则评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗不可切除HCC的疗效，中位随访35.2个月时，联合治疗组与仑伐替尼或索拉非尼组的中位OS分别为23.7个月和20.6个月（HR=0.79，95% CI 0.65–0.96；P=0.018）[3]。这类研究为双免疫检查点阻断策略提供了临床证据，但不同研究在患者人群、对照方案及研究设计等方面存在差异，不宜直接进行跨研究疗效比较。未来仍需进一步探索不同免疫微环境特征与联合治疗获益之间的关系，以明确机制匹配策略的临床应用价值。 对于以异常血管和免疫细胞运输障碍为突出特征的肿瘤，抗VEGF/抗血管生成治疗则可能通过改善异常肿瘤血管状态，为免疫细胞进入肿瘤创造条件，同时影响髓系免疫环境。因此，ICI联合抗血管生成治疗的价值，也可能在于同时干预免疫检查点抑制以及血管、髓系相关屏障。 对于免疫启动不足的肿瘤，化疗、肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）、立体定向放射治疗（SBRT）及消融等治疗，则可能通过增加肿瘤抗原释放、促进树突状细胞激活及抗原交叉呈递，为后续免疫应答创造条件。 不过，局部治疗带来的免疫效应并非始终有利。例如，TACE虽然能够增加肿瘤细胞死亡和抗原释放，也可能进一步加重局部缺氧并诱导新的免疫抑制因素。因此，“ICI+另一种治疗”本身并不意味着一定能够形成理想协同，关键仍在于联合方案是否真正针对了限制当前抗肿瘤免疫应答的主要瓶颈。 重新认识免疫耐药：从单一机制走向多层次生态
